甲状腺结节的危险因素及非手术治疗
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甲状腺结节的危险因素
20世纪70年代以来,全世界范围内甲状腺癌的发病率也快速升高,增加的病例主要为甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC) [ 2 ] 。我国国家癌症中心报告,2016年国民甲状腺癌新发病例约20.3万,年龄标准化发病率10.37/10万人年 [ 3 ] 。甲状腺结节大多为良性病变,但仍有8%~16%为恶性 [ 4 ] ,虽然大多数预后相对较好,但仍不能避免相应医疗负担加重,并且明显增加患者焦虑情绪,已成为不可忽视的公共卫生问题。因此,了解患病的风险因素对有效防治、改变疾病现状具有重要意义。
引用:赵薇, 李欣宇, 高政南. 甲状腺结节的危险因素[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(6): 535-539.
甲状腺结节的非手术治疗
甲状腺结节患病率呈持续上升趋势,约90%为无功能良性结节,多数良性结节和部分低危微小乳头状癌仅需要临床随访、主动监测、消融等非手术治疗。本文简要介绍甲状腺结节的非手术治疗研究进展,以期提高广大基层医生的规范化诊疗水平。
甲状腺结节是常见疾病,研究显示我国成人中通过超声检查发现甲状腺结节(直径>0.5 cm)的患病率高达20.43% [ 1 ] ,发病率达28.25人/1 000人年 [ 2 ] 。甲状腺结节中8%~16%为甲状腺癌,甲状腺癌中超过90%的病理类型为甲状腺乳头状癌(PTC),尤其是预后良好的甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC),约占新发PTC的一半 [ 3 ] 。多数良性甲状腺结节仅需定期随访,仅少数可呈持续生长致局部压迫症状,需要手术治疗 [ 4 ] 。最近德国一项回顾性队列研究纳入初级保健中心发现的17 592例甲状腺结节患者,中位随访5年(最长23年)仅有189例(1.1%)诊断为甲状腺癌 [ 5 ] 。由此可见随着超声等影像学检查的广泛开展,甲状腺良性结节及低风险PTMC的患者数量可能还会进一步增加,积极乃至过度治疗可能对患者的生活质量和公共卫生资源造成不必要的负担。目前国内指南或共识推荐对这类患者可以考虑采取观察随访或主动监测、消融治疗等非手术治疗 [ 6 , 7 ] 。因此,本文对甲状腺结节非手术治疗的相关研究进行总结,以期提高广大基层医生的认识和规范化诊疗水平。
世界卫生组织(WHO)第五版甲状腺肿瘤病理分类建议良性结节包括增生性结节、滤泡性腺瘤、具有乳头状结构的滤泡性腺瘤、嗜酸细胞腺瘤和滤泡性结节病 [ 8 ] ,其中分子分析为多克隆者定义为增生性结节,单克隆者为滤泡性结节病(替代原“结节性增生”概念,对应组织学概念“多结节性甲状腺肿”)。我国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第二版)》(以下简称中国指南) [ 6 ] 及美国甲状腺学会(ATA)2015版甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南 [ 9 ] 中有关“良性结节”的诊断均基于细针穿刺(fine-needle aspiration,FNA)细胞学良性。
(一)甲状腺良性结节的动态随访
1.甲状腺良性结节动态随访的关键指标:(1)临床症状:大多数甲状腺良性结节的患者通常缺乏自觉症状,仅少数患者可能会经历颈部不适或疼痛,或因结节对周边组织的压迫而产生吞咽异物感或困难、声音嘶哑、憋气甚至呼吸困难等,这些症状的出现及其程度与结节的大小及位置紧密相关。因此,对于大多数良性结节患者而言,是否伴有或新出现相应症状并非随访的主要关注点。(2)甲状腺超声:在良性结节的随访中,超声因其便捷、经济性和广泛可用性而被视为首选方法。随访时应特别关注结节是否出现具有临床意义的“增大或生长”,具体定义为结节体积(
2.甲状腺良性结节动态随访的最佳频率:目前,关于甲状腺良性结节动态随访的最佳频率,尚缺乏有力的证据。观察性研究揭示,大部分(80%~90%)良性结节的大小保持稳定 [ 11 , 12 ] 。具体而言,囊性结节相较于实性结节,其“增大或生长”的可能性较低,但囊液可以更快地充盈或吸收从而引起结节大小的急剧变化,这种变化并不代表细胞生长或肿瘤组织的扩张;结节体积越大,从体积增长率来看生长速度越慢,而从径线增加来看则生长越快 [ 13 ] ;在碘缺乏地区甚至可能缩小或完全消失。此外,腺瘤样结节的恶性风险相较于滤泡性结节更低。中国指南建议,应结合超声学特征及细胞学结果来确定随访频率,对于超声学征象或大小不满足FNA适应证的结节,建议每隔6~12个月随访;超声和细胞学均提示低风险的结节可适当延长随访间隔;然而对于细胞学良性而超声表现高度可疑的结节,仍建议在12个月内再次进行FNA检查 [ 6 ] 。最近,Xiang等 [ 13 ] 通过前瞻性队列纳入389例直径≥1 cm、单个、实性(囊性比例<25%)且细胞学证实为良性的结节患者,经过平均(7.7±2.7)年的随访,发现前3年结节最大径变化值/随访年数小于0.2 mm/年的结节在随访中始终处于生长停滞状态,增加0.2~1 mm/年的结节处于缓慢生长状态,增加1 mm/年以上则提示快速生长,通过前3年的随访有助于确定单发良性结节的生长模式。值得注意的是,新出现的可疑恶性超声征象或异常淋巴结较结节生长更具有临床意义,支持进行FNA。单次FNA细胞学不确定但超声征象为高风险时应于3~6个月内重复FNA,而2次以上FNA仍不能定性时则按高危结节处置。
(二)甲状腺良性结节的消融治疗
1.甲状腺良性结节消融治疗的适应证:超声引导下消融治疗甲状腺良性结节在国内开展较为广泛,甚至出现了“过度治疗”的趋势。如何慎重把握适应证,避免过度治疗在不同专业领域还存在较多争议。中国指南明确指出消融治疗为结节进行性增大、有压迫症状、影响外观或思想顾虑过重影响正常生活,且不愿意接受手术的甲状腺良性结节患者可选择的治疗方法 [ 6 ] 。欧洲甲状腺学会(ETA)于2020年发布的首部针对良性结节消融治疗的指南中,推荐对有局部压迫症状或美观问题,且直径达到或超过3 cm的良性结节可考虑治疗。该指南不建议对无症状结节、压迫性多结节性甲状腺肿以及毒性多结节性甲状腺肿进行消融治疗,仅将热消融视为不适合手术或放射性碘治疗的单个巨大结节的姑息治疗手段 [ 14 ] 。此外,热消融可作为体积<10 ml的高功能腺瘤患者放射性碘治疗和手术外的二线治疗方案 [ 15 ] ,当结节体积超过20~30 ml时热消融治疗的减容率下降,且可能需要分次治疗 [ 16 , 17 ] 。中国指南 [ 6 ] 、ATA共识 [ 18 ] 以及ETA的最新临床实践指南 [ 19 ] 均强调消融治疗前必须经FNA细胞学检查确认为良性结节。对不同风险分层的结节,上述指南、共识还分别规定了FNA的次数要求。美国放射学会甲状腺影像报告与数据系统(ACR-TIRADS)分类为1~3类或欧洲甲状腺学会成人甲状腺结节超声恶性风险分层指南(EU-TIRADS)分类为2类的结节至少需要1次FNA细胞病理诊断为良性;而ACR-TIRADS 4类或EU-TIRADS 3类及以上的结节则需2次FNA细胞病理诊断为良性后,方可实施消融治疗。毒性多结节性甲状腺肿、甲状腺自主性高功能腺瘤并非器官特异性自身免疫病,2022版中国共识建议可将消融治疗作为放射性碘治疗、抗甲状腺药物以及手术治疗存在禁忌时的备选治疗方案 [ 20 ] 。
2.甲状腺良性结节消融方式的选择:最近,Chorti等 [ 21 ] 纳入2022年8月前发表的16项研究(包括3项随机对照试验、2项前瞻性和11项回顾性队列研究,平均随访时间11.9个月),共4 112名对象进行系统回顾和网状Meta分析,结果显示在结节减容率、局部症状改善和美容评分方面,射频消融、激光消融、微波消融和高能聚焦超声消融4种热消融治疗方式之间无显著差别,其中射频消融的声带并发症风险[累积概率排序曲线下面积(SUCRA)=88.30)]及甲状腺功能减退风险(SUCRA=99.86)最低。尽管传统手术的减容率最高,但在改善局部症状方面与消融治疗相似,且喉返神经损伤、甲状腺功能减退和术后并发症风险更高 [ 21 ] 。无水乙醇消融/聚桂醇消融适用于甲状腺囊肿和囊性成分>90%的甲状腺结节,热消融治疗主要适用于实性或实性成分≥10%的甲状腺结节 [ 6 , 19 ] 。基于疗效和不良反应 [ 22 ] ,ETA推荐射频消融和激光消融作为一线治疗,微波消融和高能聚焦超声消融为二线治疗 [ 14 ] 。
(三)甲状腺良性结节的TSH抑制治疗
应用左甲状腺素(L-T 4)行TSH抑制治疗以缩小或稳定结节的疗效尚存争议,研究显示TSH抑制治疗仅在缺碘地区有效,而非缺碘地区不确切,且TSH抑制治疗6~18个月只能使结节体积平均缩小5%~15%,停药后可能出现结节再生长。一项纳入31项随机对照试验(共2 952例患者,随访6~24个月)的系统回顾,对比了应用L-T 4行TSH抑制治疗与消融治疗甲状腺良性结节的效果,结果显示,TSH抑制治疗的有效率与减容率均低于消融治疗,且甲状腺功能亢进症状发生率高于安慰剂组(25%比7%) [ 23 ] 。基于骨质疏松、心房颤动及其他心血管并发症风险,ATA [ 9 ] 、ETA [ 19 ] 及美国临床内分泌医师学会(AACE)指南 [ 24 ] 均不推荐在碘充足地区采用TSH抑制治疗甲状腺良性结节。鉴于我国绝大部分人群处于碘足量甚至超足量状态 [ 1 ] ,中国指南不推荐对甲状腺功能正常的良性甲状腺结节患者实施TSH抑制治疗 [ 6 ] 。
(一)低危PTMC的主动监测
1.低危PTMC进行主动监测的适应证:基于PTMC的惰性生物学特性,主动监测近年来已经成为针对低危PTMC患者的新兴非手术疗法,即通过定期随访评估,出现肿瘤增大,甲状腺外侵犯,累及神经、气管或食管,发生淋巴结或远处转移时,再考虑转为手术治疗。Chou等 [ 25 ] 纳入2021年7月前7项比较主动监测与立即手术的研究,其中5项队列研究(4项平均随访2~7年,1项随访0.5~3年)共5 432人,2项横断面研究共538人,以及7项关于主动监测的非对照研究(平均随访13.3~32.5个月)共1 219人,在低危PTMC患者中,主动监测和立即手术的患者,其全因或癌症特异性死亡、远处转移和术后复发的风险均较低且相似。2015版ATA指南 [ 9 ] 及中国指南 [ 6 ] 均指出低危PTMC可以实施主动监测疗法。ATA指南建议:对于低危PTMC(临床无局部侵袭及影像学检查转移者)、手术并发症风险高及预期寿命内手术风险高于获益者可考虑主动监测。中国指南对低危PTMC主动监测的适应证进行了更为细致的定义:肿瘤直径<1.0 cm,无局部侵袭,无颈部淋巴结转移,FNA未见恶性度高的PTC亚型;并建议在年龄大于60岁、依从性好的患者人群中进行。
国内外指南及共识均建议主动监测前应行FNA进行细胞病理诊断,以减少误诊、降低良性结节的随访频率,排除恶性程度高的PTC亚型。然而在实际临床工作中,FNA开展条件有限,有研究中FNA报告无法诊断和不确定性可高达60.0% [ 26 ] 。因此,在低危PTMC实施主动监测前进行FNA时,也应结合临床条件、患者意愿,权衡风险获益。多项研究表明,超声诊断低危PTMC和FNA细胞病理诊断低危者主动监测的肿瘤学结局类似,即使结节生长或出现淋巴结转移,主动监测后延迟手术与立即手术的患者相比,生存率并无降低 [ 27 , 28 , 29 ] 。2020版甲状腺结节超声恶性危险分层中国指南指出没有FNA条件时,与甲状腺包膜、气管或喉返神经不相邻的直径≤10 mm的单发可疑结节,可在患者充分知情同意的情况下选择主动监测 [ 30 ] 。
2.低危PTMC主动监测的关键指标:增大是肿瘤进展最常见的征象 [ 31 ] ,结节“体积增加”较“径线增加≥3 mm”在评价肿瘤增大方面显示出更佳的敏感性 [ 28 , 29 ] 。然而,研究显示,对于PTMC的超声测量,其径线变化在24%以内,以及体积变化在72%以内,均可能归因于测量误差 [ 32 ] 。此外,PTC的体积动力学模式具有复杂多样的特点 [ 33 ] 。故准确性更高的“径线增加≥3 mm”相较于“体积增加”在低危PTMC的主动监测中更具实际价值。TSH与甲状腺癌肿瘤增大的相关性尚存争议 [ 34 , 35 ] ,目前尚缺乏足够的证据支持在主动监测过程中进行TSH抑制治疗。
(二)低危PTMC的消融治疗
1.低危PTMC消融治疗的适应证 :手术是治疗PTMC的首选方式,近年来超声引导的热消融也尝试用于PTMC的初始治疗。在一些经严格选择的低危PTMC患者中,热消融治疗实现了较好的减容率,甚至完全消除结节,但能否完全消除癌灶尚不确定。van Dijk等 [ 36 ] 纳入2021年5月28日前射频消融治疗成人PTMC患者的15项研究[11项回顾性、1项前瞻性病例系列,3项回顾性队列研究,平均随访(33.0±11.4)个月(范围6~131个月)],共1 770例患者[女性1 379例(77.9%),平均年龄(45.4±11.4)岁]的1 822枚PTMC,随访癌灶消失79%(95% CI 65%~94%),26例(1.5%)患者出现肿瘤进展,15例(0.9%)患者发现甲状腺内新的PTMC,4例(0.2%)患者出现淋巴结转移,无远处转移。常用热消融方式的作用机制略有区别,但其具有相近的适应证、治疗应答方式和并发症。中国指南建议PTMC实施热消融治疗的适应证为:(1)肿瘤直径≤0.5 cm(对肿瘤四周均未接近包膜者可放宽至直径≤1 cm),且病灶距离内侧后包膜>0.2 cm;(2)非病理学高危亚型;(3)非紧邻甲状腺被膜;(4)非峡部结节;(5)无多灶性甲状腺癌;(6)无淋巴结或远处转移;(7)无甲状腺癌家族史;(8)无青少年或童年时期颈部放射暴露史;(9)医护人员充分告知手术切除是治疗PTMC的首选治疗手段后,患者仍拒绝外科手术和主动监测 [ 6 ] 。中国指南 [ 6 ] 及ETA2021年甲状腺恶性病变微创治疗的临床实践指南 [ 37 ] 均指出了以下情况不建议实施消融治疗:(1)细胞学怀疑甲状腺癌侵袭性亚型(如高细胞型、鞋钉型和柱状细胞型、弥漫硬化型和实性型);(2)不良分子预后如TERT启动子突变、PIK3CA及TP53突变,而仅BRAF V600E突变是否为独立的预后因素尚存在争议。2022年,中国和意大利两国专家共同制订的激光消融治疗甲状腺微小乳头状癌的共识中提出,激光消融相较于常见的射频消融,具有更高的精度和温度,使用的导针更细且热传导性较弱,出血风险更小,无电流通过(适合植入心脏起搏器的患者),在接近热敏感区域如气管、血管、神经部位具有更大的优势 [ 38 ] 。
2.低危PTMC消融治疗的随访评估 :PTMC实施热消融治疗后应长期随访,随访内容包括:症状改善情况,相关并发症及其治疗、恢复情况,甲状腺功能等。建议首次随访在治疗后1个月进行 [ 39 ] ,其后在3、6、12个月时行超声随访,观察治疗病灶坏死情况、病灶大小,并计算减容率等以评价疗效 [ 40 ] 。超声造影有助于评估热消融治疗后的范围和疗效,完全消融的结节呈无回声增强,如有残留组织则表现为高或等回声增强 [ 39 ] ,且能指导是否需要重复消融治疗 [ 37 ] 。
综上所述,甲状腺结节是临床中常见的问题,大多数良性结节及部分低危PTMC患者,仅需定期随访、主动监测、消融等非手术治疗。超声检查是最简便、效价比最高且可及性最佳的监测手段,而消融治疗具有良好的安全性和卫生经济效益。在选择甲状腺结节的非手术治疗方案时,应权衡治疗的利弊,尤其是要严格把控适应证,避免过度医疗。
引用: 胡晓东, 吕朝晖. 甲状腺结节的非手术治疗[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(6): 544-549.
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