运动相关肾损伤的发病机制及防治措施
研究表明，运动在预防疾病发生和延缓疾病进展方面均有不可忽视的作用，例如在心血管系统疾病中，运动训练发展为既定的循证治疗策略，其可通过改善心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的常见危险因素（如高脂血症和高血压等）延缓疾病进展［1］。相关临床研究证实，日常休闲时间进行规律体育活动有利于预防2型糖尿病和加强对患者生活方式的管理［2］。适当的体育运动可以降低早期慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的风险，延缓估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的下降速度［3, 4, 5］。然而，运动带来的益处很多，但剧烈运动也可能对机体造成一定损伤。本文综述了运动相关肾损伤的发病机制以及相关防治措施。
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一、运动相关肾损伤概述
由剧烈运动诱导的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）被定义为过度运动或训练导致的急性肾脏病变，临床表现为血尿、蛋白尿、电解质紊乱以及横纹肌溶解导致的AKI等相关症状。大多数情况下，上述症状短时间内可缓解，不会引起严重的肾脏病变。但在一些特殊人群，如竞技运动员和高强度军事训练人群中，肾损伤的发生风险高，严重者可能导致全身多脏器衰竭。
剧烈运动诱导的AKI的临床表现包括运动后数小时内出现剧烈腰痛，伴恶心、呕吐等，肾组织病理改变的典型特征主要为急性肾小管坏死。尽管目前剧烈运动诱导的AKI发病机制尚不完全清楚，但增强CT影像检查显示肾实质呈增强斑片状楔形影，提示存在缺血性肾损伤。造成上述改变的可能原因与剧烈运动时全身血液重新分布有关，肾血流量减少至静息状态时的25%。当肾血流量严重减少时，氧气输送量减少和肾微血管内的高需氧量状态，可能导致AKI［6］。研究表明，马拉松运动员在比赛过后可出现符合AKI诊断标准的短暂性的血清肌酐升高，同时与肾损伤相关的生物学标志物也同步升高，包括胱抑素C、尿肾损伤分子1、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等［7］。马拉松运动员的肾脏滤过功能也会发生短暂和微小的变化，并可能引起AKI［7］。
研究发现，户外体力劳动者或运动员在炎热环境下易患一种特殊类型的CKD（CKD of unknown etiology，CKDu），其病因至今尚不明确［8］。CKDu于2002年首次被描述，最先在中美洲年轻甘蔗工人中发现［9］。研究显示，温度可能是CKDu进展的关键职业暴露因素，也有人将其归类为“热应激肾病”。本课题组曾对战创伤及特殊作业环境相关AKI的防护研究发现，在高温、高湿等极端环境下长时间作业可造成从业者的肾损伤或原有基础疾病加重［10］。由于战创伤及特殊作业环境相关AKI的病因复杂，炎性反应、缺氧、血流动力学和代谢异常等多种因素参与其中，其发病机制亦多样化［10］。剧烈运动时人体核心温度升高，大量出汗导致机体处于脱水状态，其AKI的发病机制可能与上述CKDu和特殊作业环境相关AKI的发病机制类似。因此，研究有关CKDu的发病机制可为探索运动相关肾损伤的发病机制提供参考。
二、运动相关肾损伤的流行病学
目前，有关运动相关肾损伤的大规模流行病学调查较少，已有的研究主要针对运动员及进行军事训练的官兵们。运动医学领域相关研究较多，研究显示多项运动（足球、游泳、田径）后血尿发生率高达60%～80%［11］。Hoffman和Weiss［12］研究了667名完成161 km超长马拉松跑步者的运动后肾损伤情况，比赛结束后30 min内收集运动员的血液及尿液样本，根据急性透析质量倡议工作组提出AKI的多级分类系统（RIFLE）诊断标准，36.2%（227/667）的运动员血清肌酐及肌酸激酶等指标达到AKI的诊断标准。研究还发现，1次超长马拉松比赛后有肾功能障碍（由血清肌酐评估）者，在随后的马拉松比赛中出现类似程度的肾功能障碍的概率高于其他跑步者［12］。李猛等［13］对1 320名海军官兵在高温、高湿条件下武装越野5 km训练后的即刻尿液分析发现，血尿发生率为2.12%（28/1 320），血红蛋白尿发生率为7.35%（97/1 320），蛋白尿发生率为43.94%（580/1 320），尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶异常率为56.97%（752/1 320），尿视黄醛结合蛋白异常率为57.20%（755/1 320）。尽管这种肾损伤可能是一过性的，但严重时可发展为多器官衰竭，预后极其不佳。Veenstra等［14］报道，横纹肌溶解引起急性肾衰竭的发生率为51%，病死率则达32%。
三、运动相关肾损伤的发病机制
1. 全身和肾脏炎性反应引发肾损伤：
研究发现，体液中的一些细胞因子水平升高与马拉松跑步者在高温下剧烈运动后的肾损伤相关［15, 16］。剧烈运动后短时间内出现的全身炎性反应多为一过性，休息后可恢复。但在重复、长时间和过度运动的情况下，机体未得到足够的恢复，可能扰乱急性炎性反应的消退过程，导致其进展为慢性、病理性的全身炎性反应。
具体机制包括：
（1）肠道通透性改变，内毒素、细胞因子的作用：
剧烈和持续的运动会导致肠道血流量减少和肠道通透性增加［17, 18］，这一过程可因外源性热应激导致的机体核心温度升高而加剧。随着肠道通透性增加，细菌内毒素可能进入血液，触发促炎细胞因子释放，造成多器官衰竭及精神行为异常等，例如运动性中暑［19, 20］。剧烈运动期间细菌内毒素从肠道进入血液后，细菌脂多糖与可溶性脂多糖结合蛋白结合，促进其与免疫活性组织上的复合物CD14/Toll样受体4/MD-21的相互作用［21, 22］。Toll样受体4信号通路激活核因子κB，而后者激活炎性因子基因，如干扰素、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β等［22］。当内毒素血症持续进展，败血症可能引发全身炎性反应以及弥散性血管内凝血、坏死和多器官衰竭等［23］。Yeh等［20］分析15名受试者运动前后血液成分发现，内毒素血症还受剧烈运动期间热应激的影响，而非仅受运动的影响。炎热环境中运动60 min后，血浆脂多糖水平显著升高（平均增加54.0%），但在凉爽环境中则无此改变［20］。另外，若机体自身存在AKI，则肾脏更容易对内毒素产生强烈的炎性反应，这是由于先前的内毒素暴露加剧了随后反复暴露于内毒素的肾脏炎性反应［24, 25］。因此，理论上内毒素可以加重其他因素所造成的肾损伤，而且肾脏对内毒素所造成的反复损伤没有适应能力。
（2）细胞分解产物及细胞因子的作用：
剧烈运动可能导致横纹肌溶解，其发生与肌肉损伤、机体体温突然改变等因素有关，这些因素导致骨骼肌纤维分解，有毒的细胞内容物及肌红蛋白等物质渗漏入血液中，并随血液循环到达各个器官，造成各器官和系统的损伤。研究证明早期肾脏替代治疗对改善AKI患者的预后起重要作用［26］。本院肾脏病医学部曾研究并构建可以早期预测横纹肌溶解患者肾脏替代治疗需求及重症患者死亡风险的模型，以期为患者提供适当的早期治疗方案［27, 28］。肌酐和肌酸激酶均为肌细胞的分解代谢产物。肌酐是机体自身肌肉组织的代谢产物，也有少部分肌酐来源于食物；肌酸激酶，以骨骼肌、心肌及平滑肌细胞含量为多，是一个与细胞内能量转运、肌肉收缩、三磷酸腺苷再生有直接关系的重要激酶。Mansour等［15］的研究表明，马拉松运动员运动后的血清肌酐和肌酸激酶均较运动前显著升高，但两者之间并无显著相关性。过度运动引起肌肉损伤，从而造成血肌酸激酶轻微升高，这已被认为是高温下剧烈运动后发生AKI的风险因素。由此推测，虽然轻度肌肉损伤引起的血肌酸激酶升高并不能达到横纹肌溶解水平，但对处于热应激状态下的运动员及高温下工作的工人来说，也可能导致肾损伤，其机制可能是通过横纹肌溶解释放的血红素激活血小板，后者与巨噬细胞上的巨噬细胞抗原1接触，诱发巨噬细胞外诱捕网释放，造成肾小管损伤，从而促进AKI发生，这一过程已在小鼠体内实验中得到验证，今后需要更深层次的研究证明其与人类AKI发生的相关性［29］。
（3）糖摄入量的作用：
运动员在剧烈运动或体力劳动者高强度工作后，往往需要补充大量糖分，有很大一部分人会选择含糖饮料补充能量。研究人员在小鼠［30, 31］和人类［32］的体内实验中发现，摄入含糖饮料会加剧肾损伤。通过含糖饮料补充水分可导致肾脏的炎性反应，其病理生理机制主要为激活由热脱水引起的多元醇（醛糖还原酶-山梨醇脱氢酶）途径［33］。相反，多元醇途径产生的果糖可以被近端小管的果糖激酶代谢，导致其局部三磷酸腺苷耗竭［34］、氧化应激、趋化因子释放［35］和尿酸生成［30］。这些促炎因素进一步加剧炎性因子对肾脏的损伤。
2. 肾血流量降低及肾脏相关代谢改变造成肾损伤：
剧烈运动可因热紧张（即人体核心体温升高）和脱水（即出汗导致的体液流失和液体摄入不足导致的低血容量-高渗透状态）而导致AKI［36, 37］。此类与热紧张相关的AKI持续短暂，临床上定义为持续时间<3 d［38］。但有学者提出，多次短暂的AKI暴露会影响肾小管和肾小球功能，最终可导致肾脏疾病。脱水和体温过高都是过热暴露的后果，当血液被重新分配到工作肌肉和皮肤以加强机体散热时，肾脏血流量减少［20, 21］。
机体血流量的重新分配受到以下机制的调节：
（1）剧烈运动和高温环境均可激活机体的交感神经系统。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin- aldosteronesystem，RAAS）可能在增加肾小管代谢的同时降低肾小管血流量。运动后或高温下环境大量出汗造成的机体电解质和液体丢失，可激活RAAS，造成肾脏血流量减少，肾小管对水和钠的重吸收增加［30, 31，39, 40］；水和钠重吸收增加反过来可额外增加肾脏维持正常生理功能所需的能量和氧量，进一步加重肾脏负荷，最终加剧运动引起的肾缺血和随后可能出现的肾损伤。同时，运动或高温使机体大量出汗，若未及时补充水分，机体处于低水合状态，血浆渗透压升高，导致近端小管中的葡萄糖转化为山梨醇，而山梨醇转化为果糖，果糖通过果糖激酶代谢，最终生成果糖-1-磷酸，这一过程可能导致肾脏三磷酸腺苷缺失和AKI发生［33］。此外，有研究证明果糖的一系列代谢产物也会引起肾脏炎性反应，造成肾小管间质纤维化等［41, 42］。
（2）RAAS激活和/或肾小管损伤导致的钾丢失可能对肾脏血流量产生继发性影响。长期钾缺乏可能导致肾小管间质炎性反应，这种情况被称为低血钾或嗜钾性肾病［43］。虽然这种情况在人类中未得到证实［44, 45］，但已被证明与啮齿动物的血管收缩和血管生成受损有关［46］，表现为进行性毛细血管丧失、内皮细胞增殖减少和血管内皮生长因子表达下降。此外，毛细血管丧失与肾纤维化的进展密切相关［46］。
综上所述，运动相关肾损伤存在以下危险因素，包括热应激、肌肉损伤、肾血流量灌注减少、果糖代谢以及高尿酸血症等，这些因素均可通过不同途径诱发肾脏炎性反应，而重复促炎因素的触发可能加重肾损伤。剧烈运动引起肾损伤的发病机制见图1。
图1剧烈运动相关肾损伤的发病机制
四、运动相关肾损伤的防治措施
1. 补水和降温：
研究证明，单独补水并不能预防中暑，例如在对高温下工作造成甘蔗工人肾损伤的研究中，研究对象的总体液体摄入量与肾损伤程度之间呈弱相关［56］。但是采取预防措施限制体温过高被证明是必要和有效的，例如增加高温环境下体力劳动者的休息时间或限制工作时间；采用主动降温措施，包括减少辐射热，避免在炎热的夏季中午或阳光直射下进行体力活动或尽量在阴凉处活动；尽量屏蔽工业热源；在室内场所进行体育运动时，则在一定温度和湿度内使用电风扇，通过提高运动场所的气体流动速度来降温，以及降低空气温度和湿度，例如使用空调等［57］。研究证明，提供适量的水、休息时间和阴凉等保护性计划，能够有效降低在高温下工作的甘蔗工人等有职业暴露风险人群的eGFR下降程度［58］，有利于维护人们的身体健康。
2. 减少饮用含糖饮料来补充糖分：
尽管剧烈运动后饮用能量饮料或含糖饮料会在短时间内快速补充人体所需的糖分，避免大量出汗后引起的机体脱水或低血糖，但在高温环境下运动期间或之后饮用含糖饮料可能通过增强抗利尿激素的作用和增加多元醇-果糖激酶途径引起AKI。研究表明，高温环境下，在运动期间或之后饮用含糖饮料并不能补充水分。因此，需减少运动期间或运动之后此类饮料的摄入［34，59］。
3. 减少使用解热镇痛消炎药物：
研究证明，较多运动员使用非甾体解热镇痛消炎药以缓解运动造成的躯体疼痛等不适，35%～75%的马拉松运动员在比赛中使用非甾体抗炎药［60］。一项随机对照研究证明，与安慰剂对照组相比，在马拉松比赛中使用布洛芬的运动员AKI发生率较高［60］。其机制可能为非甾体抗炎药抑制环氧合酶，从而防止花生四烯酸分解为前列腺素，而前列腺素有助于肾血管扩张，前列腺素合成减少则可导致肾脏血流量灌注减少，最终导致eGFR严重下降［60］。因此，应尽量减少使用此类药物。
4. 科学适当的运动：
应根据个人身体状况制订合理的运动方案，缩短高强度运动、极量运动的持续时间；避免反复、长时间进行同一项目的训练，提倡穿插进行多种不同类型、不同强度的训练项目［61］。加强运动前尤其是高强度运动前的适应性训练，一般先从热身运动做起，待身体适应周围的温度、湿度及运动状态后，再逐步延长训练时间、提高强度、耐热能力等，循序渐进。良好的适应性训练能延缓和减轻横纹肌损伤，降低横纹肌溶解所致AKI的发生风险。
5. 医疗保健和休息：
应鼓励相关人员注重身体保健，定期体检，如有不适及时就诊。相关责任机构也需要随时关注人员的工作和生活状况，为出现AKI或发热性感染的相关人群及时提供后勤保障，避免病情加重导致的机体严重损害。
五、不同类型AKI的比较
运动相关AKI与肌红蛋白尿性肾衰竭在临床表现上较为类似，可通过检测血清肌红蛋白和肌酸激酶水平进行鉴别［62］。临床上常见的AKI病因包括药物所致AKI、手术相关AKI等，尽管其临床表现类似，例如AKI均与炎性反应或肾脏血流量灌注不足相关，但在发病机制和治疗措施上存在不同。因此，我们需要掌握各种AKI的特点，有针对性地进行治疗，提高救治效率。
药物所致AKI的致病途径有3种：（1）药物本身毒性和经肾脏代谢途径导致高危宿主发生急性肾小管损伤［63］；（2）药物引起T细胞介导的免疫反应，促进肾小管间质炎性反应，诱导急性间质性肾炎；（3）药物不溶于尿液，导致其在肾小管内沉淀为晶体并伴有炎性反应。在治疗方面，临床用药是AKI发生的根本原因，因此在相关药物使用前需明确药物不良反应，结合患者实际情况合理用药，若发生肾损伤，则需及时停药或调整用药剂量，同时给予静脉输液，最大限度地增加肾脏灌注，避免肾毒素在体内蓄积。对于由免疫介导的急性间质性肾炎，有研究指出，早期应用皮质类固醇药物有利于肾功能恢复［64, 65］。
手术相关AKI是手术的常见并发症。由于缺乏一致定义，2004年前，术后AKI的发生率很难确定。手术相关AKI的发病率因手术类型而异，且大多数研究局限于心脏手术［66］。手术相关AKI的诱因较多，肾脏血流量灌注不足是术后AKI的重要和常见的致病因素。低血压导致机体处于炎症状态，血管收缩性介质如内皮素和血管紧张素Ⅱ增加，导致肾小管缺血和损伤。在大手术期间，肾脏低血压有许多原因，包括低血容量和麻醉引起的全身血管阻力降低；其他因素包括围手术期使用非甾体抗炎药、肾素-血管紧张素系统抑制剂和静脉注射造影剂等。肾素-血管紧张素系统抑制剂导致血管紧张素Ⅱ减少，因此在围手术期肾血流量减少情况下，肾小球出球小动脉血管收缩减弱，从而导致肾小球滤过率下降。然而，缺血并不能完全解释术后AKI的原因，炎性反应也在其中起着重要作用。局部和全身炎性反应及败血症通常发生在术后，通过释放促炎细胞因子和自由基导致进一步的肾损伤。在治疗方面，进行血流动力学优化、避免潜在肾毒性药物使用和更密切的监测均可预防AKI，但这些需要更进一步的前瞻性临床研究来验证［67］。
综上所述，人们需要在合适的温度和湿度、以适当强度的运动方式锻炼身体，对于一些特殊职业的人群，如运动员、军人和体力劳动者等，在工作或运动时需注意加强防护，尤其是在高温下作业时，更需时刻关注身体的情况。近年来，运动相关肾损伤受到了较多的关注和重视，研究者们就如何尽早识别、诊断此类疾病及相关生物标志物的发现做出了讨论。但目前中国运动相关肾损伤的研究及文献报道尚不多见，在运动相关肾损伤的严重程度以及如何更好地进行个人防护方面，还需要开展更多的临床及流行病学研究和调查，为现有的研究结论提供更多的临床支持。与此同时，我们也需要针对不同运动强度对不同人群产生的影响进一步研究和评估，从而制订适合不同人群，更加合理、有效且安全的运动方案。
引用：徐解关玄, 蔡广研. 运动相关肾损伤的发病机制及防治措施[J]. 中华肾脏病杂志, 2023, 39(10): 786-792.
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