甲状腺结节的规范化诊断和随访
▲ 为防失联点击上方“离床医学”，再点击右上角的“···”，选择设为星标，文章每天自动推送
摘要
甲状腺结节是常见的临床问题，其患病率呈现逐渐上升的趋势，但在临床中关于甲状腺结节的诊治仍不甚规范，甚至存在过度医疗的现象。本文重点阐述甲状腺结节的诊断、随访策略，为临床医生提供甲状腺结节规范化诊疗的指导性参考框架，以期在实际医疗工作中能制定更加精准、个性化的诊疗决策。
甲状腺结节是临床上常见的内分泌系统疾病。随着社会对人群健康的关注以及高分辨率超声检查的广泛普及，甲状腺结节的患病率整体呈现上升趋势。研究显示，一般人群中高达60%的成人有一个或多个甲状腺结节 ［ 1 ］ 。一项关于我国31个省、自治区、直辖市成年人甲状腺疾病、碘营养状态和糖尿病的全国流行病学调查（TIDE）纳入共计78 470人，调查人群的甲状腺结节患病率为20.43% ［ 2 ］ 。尽管甲状腺结节的患病率高，但是其中恶性结节的患病率较低，且疾病的特异性病死率低。研究显示，在非选择的甲状腺结节人群中，甲状腺癌的实际患病率通常在1%~5%，结果的差异与选择标准和评估人群有关 ［ 3 ］ 。在一些国家或地区，部分甲状腺结节患者被过度转诊接受手术，导致不良结局和成本获益比明显增加 ［ 4 , 5 , 6 ］ ，但甲状腺癌的死亡率并没有明显下降 ［ 7 , 8 ］ 。这些研究结果引起了临床医生对甲状腺结节患病率明显增加以及过度诊疗的关注。基于临床现状，急需对甲状腺结节患者的管理过程进行规范，避免发生过度医疗的同时为患者提供个体化精准的随访与治疗方案，以期达到最佳的临床结局。本文结合文献浅谈甲状腺结节的规范化诊断和随访策略，以期提高临床医生对甲状腺结节的诊疗水平。
一、甲状腺结节的筛查
对于甲状腺结节的筛查，国内外各大指南的推荐意见比较一致。2015年美国甲状腺协会（ATA）发布的甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南提出：从社会卫生经济学角度考量，找出所有直径<1.0 cm甲状腺结节进行评估及处理弊大于利 ［ 9 ］ 。因此，该指南不推荐对健康人群行常规甲状腺超声筛查。2017年美国预防服务工作组（USPSTF）结合已经发表的研究结果，认为甲状腺结节的筛查并没有减少甲状腺癌的死亡率或改善生活质量，因此，USPSTF不推荐在无症状和体征的成人中筛查甲状腺癌，并且提出应该阻止临床医生通过颈部触诊、超声检查或其他技术来筛查甲状腺癌 ［ 10 ］ 。2023年我国《甲状腺腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南（第二版）》不建议在非高危的普通人群中进行超声筛查甲状腺结节；建议对有甲状腺癌高风险人群进行筛查，包括童年时期头颈部放射线暴露史、全身放射治疗史、一级亲属患甲状腺癌家族史以及有甲状腺癌相关的遗传综合征家族史或个人史（如Cowden病、家族性腺瘤性息肉病、Carney综合征、多发性内分泌腺瘤病2型、Werner综合征）等 ［ 11 ］ 。2023年欧洲甲状腺学会（ETA）甲状腺结节管理指南不鼓励对无症状成人进行甲状腺超声筛查 ［ 12 ］ 。综合上述指南推荐，目前不建议对无症状和体征的成人进行甲状腺超声筛查，推荐对存在一级亲属甲状腺癌家族史、有甲状腺癌相关的遗传综合征家族史或个人史、童年时期头颈部放射线暴露、全身放射治疗史的甲状腺癌高风险人群进行超声筛查。
二、甲状腺结节的规范化诊断和评估
（一）临床病史
甲状腺结节的临床表现与结节的大小、数量、位置等密切相关。大部分甲状腺结节不引起明显的临床表现。当结节所处位置压迫周围神经、食管、气管等组织时，可能会出现吞咽困难、呼吸困难、声音嘶哑等症状。合并甲状腺功能异常时，可以出现相应的临床表现。恶性甲状腺结节侵犯周围组织可以出现持续性的声音嘶哑或发音困难。提示甲状腺结节可能恶性的指征还包括生长速度快、边缘不清晰或不规则、与周围组织粘连固定、颈部淋巴结病理性肿大等。此外，还应询问患者有无甲状腺癌家族史、童年时期头颈部放射治疗史、全身放射治疗史、放射性物质接触史等情况，以协助评估其恶性风险程度。
（二）实验室检查
1.甲状腺功能：甲状腺结节患者均应检测血清促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素和游离三碘甲状腺原氨酸，明确是否存在甲状腺功能异常 ［ 11 ］ 。TSH增高者需要检测血清甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体，明确甲状腺功能异常是否源于自身免疫性甲状腺炎；TSH降低者需要检测血清促甲状腺激素受体抗体，进行核素显像检查，明确结节是否具有自主功能。
2.其他化验指标：甲状腺髓样癌（MTC）患者血清降钙素水平增高。有研究认为，在未选择的甲状腺结节人群中，使用降钙素进行MTC筛查可提供早期诊断，从而可能改善预后 ［ 13 ］ 。然而，Costante等 ［ 14 ］ 的研究发现，在200名接受筛查的个体中，最多有1人患有MTC，有些MTC患者没有经过常规筛查就被诊断为MTC。基于发表的研究结果，2015年ATA指南不推荐也不反对在甲状腺结节患者中筛查降钙素水平 ［ 9 ］ 。我国2023版指南推荐在怀疑MTC时测定血清降钙素 ［ 11 ］ 。2023年ETA指南提出应该在以下情况检测降钙素水平：计划手术或微创治疗的甲状腺结节患者；细胞学不确定或超声表现可疑的甲状腺结节；有MTC或2型多发性内分泌瘤病个人史或家族史的甲状腺结节患者 ［ 12 ］ 。
血清甲状腺球蛋白及其抗体测定在甲状腺结节的初步评估或良恶性鉴别中没有作用 ［ 15 ］ 。
（三）甲状腺超声
甲状腺彩色多普勒超声是评估甲状腺结节过程中最重要的影像学检查。所有已知或怀疑罹患甲状腺结节的患者应首先进行超声检查。鉴别甲状腺结节的良恶性是评估过程最主要的目的，超声检查所示征象可有效提高恶性风险预测度。临床常采用基于超声检查的甲状腺影像报告和数据系统（TIRADS）对甲状腺结节进行危险分层。欧洲、韩国、美国和中国等都有各自的TIRADS标准，所采用的超声评估指标基本包括实性、低回声、边缘不规则、垂直位生长及微钙化等可疑恶性指标 ［ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ］ 。然而，2017年美国放射学会（ACR）发布的TIRADS（ACR-TIRADS）计分标准较为繁杂，且其5类结节的恶性风险下限仅为20% ［ 18 ］ ；欧洲甲状腺学会发布的TIRADS（EU-TIRADS）中5类结节的恶性风险下限仅为26% ［ 19 ］ ，对我国临床治疗的易用性较低。我国在2020年建立了适用于中国国情和医疗状况的C-TIRADS ［ 20 ］ 。根据结节的良性征象［纯囊性、海绵样、伴有“彗星尾征”伪像的点状强回声（-1分）］、恶性征象［垂直位（+1分）、实性且低回声或低回声为主时（+1分）、极低回声（+1分）、点状强回声可疑微钙化时（+1分）、边缘模糊/不规则或甲状腺外侵犯（+1分）］分为C-TIRADS 1~6类（1类：无结节；2类：-1分；3类：0分；4A类：1分；4B类：2分；4C类：3~4分；5类：5分；6类：活检证实的恶性结节），实现了对甲状腺结节恶性风险分层。我国2023版指南建议采用更新的C-TIRADS对甲状腺结节进行恶性危险分类，该系统基于计数法，简单易行，适于推广。
特定情况下可以选择弹性超声和超声造影检查补充鉴别甲状腺结节良恶性。
（四）甲状腺细针穿刺活检（FNAB）
FNAB是甲状腺结节良恶性诊断的金标准，对于存在高危特征的结节，应进一步进行FNAB，以明确结节的良恶性。FNAB的敏感性和特异性较高。研究发现，对于最大径<1 cm的结节，FNAB准确度范围为60%~94%，对于最大径>4 cm的结节，FNAB准确度范围为80.3%~87.5% ［ 21 ］ 。特殊情况下可能会出现假阴性结果，例如结节内出现>25%~50%的囊变区域或者结节位于甲状腺后部等情况，需结合影像学和临床特点综合判断。临床中，医生应该严格把握FNAB的适应证。我国2023版指南推荐的FNAB的适应证较旧版指南出现了明显的变化 ［ 11 ］ 。新指南建议符合以下条件之一可以行FNAB检查：（1）C-TIRADS 3类的甲状腺结节，最大径≥2 cm；（2）C-TIRADS 4A类的甲状腺结节，最大径≥1.5 cm；（3）C-TIRADS 4B至5类的甲状腺结节，最大径≥1 cm；（4）定期观察的甲状腺结节实性区域的体积增大50%以上或至少有2个径线增加超过20%（且最大径>0.2 cm）；（5）最大径小于1 cm的结节，C-TIRADS 4B至5类的甲状腺结节若存在下述情况时进行FANB：①拟行手术或消融治疗前；②可疑结节呈多灶性或紧邻被膜、气管、喉返神经等；③伴颈部淋巴结可疑转移；④伴血清降钙素水平异常升高；⑤有甲状腺癌家族史或甲状腺癌综合征病史 ［ 11 ］ 。
甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统（TBSRTC）是对FNAB细胞病理学结果进行分类的有效方法。2017年版TBSRTC在国际范围内广泛使用 ［ 22 ］ ，将FNAB细胞病理结果分为6类：Ⅰ~Ⅵ类，详细列出了不同类别的结节的恶性风险和处理规范，对临床决策有非常重要的指导意义。我国专家根据我国临床的实际情况与应用需求，参考国内外重要文献，于2023年编撰了更适合我国人群特征的《甲状腺细针穿刺细胞病理学诊断专家共识（2023版）》 ［ 23 ］ 。同年，美国发布了2023版TBSRTC，最新发布的TBSRTC跟以往的TBSRTC有明显的变化，不再使用“不满意”“意义未定的滤泡病变”和“可疑滤泡肿瘤”的术语，6种诊断类别分别拟定了“单一的名称”，以避免混淆。修订后的命名分别为Bethesda Ⅰ类：非诊断性（Nondiagnostic）；Bethesda Ⅱ类：良性（Benign）；Bethesda Ⅲ类：意义不明的非典型病变（Atypia of undetermined significance）；Bethesda Ⅳ类：滤泡性肿瘤（Follicular neoplasm）；Bethesda Ⅴ类：可疑恶性（Suspicious for malignancy）；Bethesda Ⅵ类：恶性（Malignant）。新版TBSRTC建议在报告结果和发布科学调查时应对每一个类别进行单一指定，使用类别名称，而不只是其数字名称，以避免与TIRADS等报告系统混淆；第三版TBSRTC还提出了分别适用于成人、儿童的甲状腺结节临床处理规范，对特殊人群的甲状腺结节的管理进行了补充 ［ 24 ］ 。
另外，对颈部可疑淋巴结FNAB穿刺洗脱液的甲状腺球蛋白进行测定，可显著提高分化型甲状腺癌淋巴结转移诊断的准确性 ［ 25 ］ 。通过补充测定FNAB洗脱液中的降钙素，MTC诊断准确度将从61%提升至接近99% ［ 26 ］ 。存在MTC家族史或胚系RET基因激活突变阳性者，若检测其血清降钙素水平升高，可补充检测穿刺洗脱液的降钙素水平，以提高诊断的准确性。
（五）分子标志物的检测
FNAB分子标志物的检测在临床中的应用已经越来越普遍。基于TBSRTC的FNAB结果，细胞学不确定诊断的甲状腺结节（主要指Bethesda Ⅲ类和Ⅳ类）仍然是需要重点关注的部分，这部分结节恶性的比率约为10%~40% ［ 22 ］ 。分子诊断对于这部分结节中良恶性判定尤为重要，特别是良性判定，可以避免不必要的手术。BRAF V600E突变对于诊断甲状腺乳头状癌（PTC）的特异度非常高。一项关于FNAB标本中BRAF V600E突变与PTC关系的Meta分析结果显示，BRAF V600E突变诊断PTC的特异度为100%，敏感度为69% ［ 27 ］ 。BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排联合检测定等多基因检测可能帮助提高诊断的敏感度。但也有研究发现，仅包含BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排等分子标志物的检测并不能有效改变诊断后采取手术治疗的患者的比例 ［ 28 ］ 。同时，检测包含更多分子标志物在内的ThyroSeqV3和Afrima基因分类器对阴性的预测效能较高，可以使13.4%的患者避免诊断性手术 ［ 29 ］ 。ThyroidPrint是一个基于10个mRNAs结果的基因表达分类器。ThyroSPEC™是一个基于MALDI-TOF质谱的突变检测pannel，可检测甲状腺癌中最常见的117种点突变和23种基因融合 ［ 30 ］ 。但是这些试剂盒国内并未引进，尚处于科研应用阶段。另外，低危PTC的非手术治疗方法可以识别出可能预后不良的肿瘤，对避免延误治疗具有临床意义。有研究发现BRAF突变合并TERT启动子、PIK3CA、AKT1、TP53等基因突变提示预后不良，RAS突变合并TERT启动子、EIF1AX或TP53突变提示高侵袭性甲状腺癌风险增高 ［ 31 ］ 。另外，也有研究发现良性病变常表现为RAS突变，有研究报道PAX8/PPARG重排在良性病变中呈阳性 ［ 32 ］ 。这些结果需要进一步更大样本的研究去验证，应谨慎解读分子标志物检测结果，以避免对良性甲状腺肿瘤患者进行过度治疗。总之，利用分子标志物检测对甲状腺结节细胞学检查进行辅助，对提高甲状腺结节的诊断精度及风险分级有重要意义，但尚缺乏足够的研究支撑。
（六）其他影像学检查
为了明确甲状腺结节是否存在自主摄取的功能（即“热结节”），可对血清TSH水平降低者进行甲状腺核素显像检查。“热结节”大多是良性，不需要进行FNAB。
相比于超声检查，CT和MRI检查在判断甲状腺结节良恶性方面的效能并不高。但在进行甲状腺结节手术前，可以选择性地进行颈部CT或MRI检查，以探查颈部可疑淋巴结组织，明确结节与周围组织的关系，协助确定临床分期及制定手术方案等。
单纯进行 18F-FDG PET显像检查不能准确识别甲状腺结节的良恶性。因为甲状腺恶性结节不全为高代谢状态，且特殊情况下良性结节也会摄取 18F-FDG。
因此，目前指南推荐必要时可以补充进行CT、MRI和 18F-FDG PET检查，协助提高评估甲状腺结节良恶性的预测度。
综上所述，甲状腺结节是常见的临床问题，规范化诊断和随访是甲状腺结节规范化管理中非常重要的一环。甲状腺结节诊断和随访的首选方法是超声检查，随访频率和间隔时间主要取决于超声下结节可疑征象所示恶性风险程度和FNAB细胞学结果。对于细胞学不确定的甲状腺结节，可联合超声、FNAB结果选择补充分子标志物检测，以提高诊断预测的敏感度和特异度。临床上应重点关注报告为Bethesda Ⅲ类、Ⅳ类结节的恶性征象判断，优化风险分层预测的准确度，减少或避免对良性结节进行过度检查或手术等诊疗手段。
引用：于晓会,王可心. 甲状腺结节的规范化诊断和随访[J]. 中华内科杂志,2024,63:(08)：803-808.
通用技术
常规皮试假阳性率达94.1%？“青霉素过敏史”主诉患者规范化青霉素过敏检测
【规范与指南】卡普兰-费希尔规则（Caplan-Fisher Rules）