环丝氨酸治疗结核病的临床用药指南

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一、概 述

1. 推荐意见评估：

本指南采用WHO推荐的证据质量分级和推荐强度系统[简称“GRADE系统”（The Grading of Recommendations Assessment，Develo-pment and Evaluation）]对推荐意见的级别（表1）和循证医学证据的质量（表2）进行评估。

2. 环丝氨酸简介：

三、环丝氨酸的药效学

四、环丝氨酸的药代动力学

【推荐意见-1】 

环丝氨酸口服吸收迅速、完全，生物利用度为70%～90%，脂肪餐影响药物的吸收速度。广泛分布于人体体液和组织，组织穿透性强，80%～90%可透过血脑屏障。主要通过肾脏排泄，可用于肝功能不良的患者（1A）。推荐血药浓度范围20～35μg/ml（1B）。

五、环丝氨酸与其他药品的相互作用

环丝氨酸与乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、异烟肼或氟喹诺酮类药品合用可增加精神神经系统的毒性反应。环丝氨酸与苯妥英钠联合应用可使苯妥英钠的代谢速度减慢，提高苯妥英的血药浓度水平，使得该药的毒性增强。酗酒患者可因乙醇降低了惊厥阈值而增加抽搐发作的风险。环丝氨酸可增加口服抗凝药物的血药浓度。环丝氨酸亦增加了维生素B6的肾脏清除率。

【推荐意见-2】 

环丝氨酸可增加其他药品对精神神经系统的不良反应，与丙硫异烟胺、异烟肼或氟喹诺酮类药品联合应用时需加强监测（1B）。

六、环丝氨酸的耐药机制

MTB对环丝氨酸耐药的发生率较低，一般为7.4%左右，原因是结核分枝杆菌对环丝氨酸具有较低的耐药基因突变率[（1.63～1.79）×10＾-11]；相比较而言，对异烟肼和利福平的耐药基因突变率较高，分别为4.8×10＾-8和3.2×10＾-9。

基因突变可以解释部分结核分枝杆菌对环丝氨酸的耐药性。通过对1500个耐药菌株使用分子模型、MIC水平测定以及酶活性检测，发现丙氨酸消旋酶基因（alr基因）突变会导致环丝氨酸发生耐药。在对498株结核分枝杆菌的全基因组测序中发现，编码l-丙氨酸脱氢酶的ald（Rv2780）的功能缺失突变与环丝氨酸的耐药性相关。除此之外，cycA、ddlA、rv0059，betP（rv0917），rv0221，rv1403c，rv1683，rv1726，gabD2（rv1731），rv2749，sugI（rv3331），hisC2（rv3772），rv3345c和rv1435c的5'基因间区域等突变均可能与环丝氨酸耐药有关。各研究中所涉及的突变位点均不相同，因此还可能存在其他耐药机制。

七、环丝氨酸的有效性评估

1. 对药物敏感肺结核的治疗效果：

环丝氨酸曾用于初治肺结核的治疗，效果也较明显。早在1961年，Epstein等学者共纳入239例初治肺结核患者，采用环丝氨酸与异烟肼联合治疗，6个月末痰菌阴转率达到84%，胸部X线检查显示病灶明显吸收。

2. 对耐药结核病的治疗效果：

1999年以来，环丝氨酸开始主要治疗耐药结核病，尤其是MDR-TB。2001年，土耳其采用含环丝氨酸的治疗方案，对MDR-TB患者的治愈率达77%；2006年，西班牙采用左氧氟沙星和环丝氨酸联合治疗方案，对MDR-TB患者的治愈率达68%，且无复发及死亡事件发生；印度纳入的39例MDR-TB患者经含环丝氨酸方案治疗后，29例在6个月后痰菌阴转并维持到治疗结束。环丝氨酸能够提高痰MTB的阴转率、病灶吸收率、空洞闭合率，进而提高治愈率。基于上述研究，2011年WHO相关指南中推荐使用含环丝氨酸的方案治疗MDR-TB患者。近年来，国内外含环丝氨酸治疗方案对MDR-TB患者的治愈率为66%～77%，死亡率和复发率较低。我国的一项研究中纳入了623例MDR-TB患者，采用PZA-Am（Cm）-Lfx（Mfx）-Pto-Cs/18PZA-Lfx（Mfx）-Pto-Cs标准治疗方案，治疗结束时，66%的患者被治愈。尽管有研究表明，环丝氨酸低血药浓度发生率较高，但可能并不影响患者痰菌阴转率。

3. 对广泛耐药结核病（XDR-TB）的治疗效果：

在秘鲁的一项研究中，共纳入了651例耐药结核病患者，其中7.4%为XDR-TB患者。在给予含环丝氨酸的治疗方案治疗后，MDR-TB患者的治愈率为66.3%，XDR-TB患者的治愈率为60.4%；XDR-TB患者的痰菌阴转率较MDR-TB患者延迟1个月，但两者在死亡率及复发率上差异无统计学意义。中国防痨协会推荐环丝氨酸参与组成广泛耐药结核病全程治疗方案；但近期我国的一项研究发现，相比较于环丝氨酸对MDR-TB的显著疗效，环丝氨酸并没有明显改善XDR-TB患者的治疗效果，故仍需要有更多的临床试验来验证环丝氨酸在治疗XDR-TB患者中的疗效。

4. 对结核性脑膜炎的治疗效果：

在一项结核性脑膜炎的研究中，22例受试者环丝氨酸的平均血药浓度为16.2μg/ml（3.1～36.5μg/ml），而脑脊液中环丝氨酸的浓度为12.8 μg/ml（3.1～25.2μg/ml），两者之间的平均差异为21%。另一项关于环丝氨酸治疗成人HIV阴性结核性脑膜炎患者的报告显示，给予患者500mg环丝氨酸治疗后2、6、24h测得的血药浓度分别为38.4、33.6、25.7μg/ml，而脑脊液中环丝氨酸浓度分别为16.2、19.9、16.7μg/ml。因此，环丝氨酸在脑脊液中有较好的渗透性，能很好地通过血脑屏障。尽管环丝氨酸具有中等的抗结核活性，但其在脑脊液中相对较好的渗透性，使环丝氨酸在MTB耐药的情况下成为治疗结核性脑膜炎有价值的药品。环丝氨酸用于结核性脑膜炎治疗的推荐剂量为15mg/kg。目前，有关环丝氨酸治疗结核性脑膜炎疗效的研究仍较少。

【推荐意见-3】 

环丝氨酸主要用于耐药，尤其是MDR-TB和XDR-TB的治疗（1A）。同时，对耐药结核性脑膜炎有较好疗效（1B）。

八、环丝氨酸的安全性评估

环丝氨酸最常见的不良反应为精神神经系统功能异常，如头晕、头痛、嗜睡、兴奋性增高、焦虑、精神错乱、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、神经质、多梦，严重者会出现惊厥和自杀等，也可出现周围神经疾病，如麻木、手足无力，并可能出现贫血和高胆红素血症等其他不良反应，皮肤反应包括苔藓样疹、地衣样皮疹、皮肤和黏膜的急性水疱病变等。

环丝氨酸较其他抗结核药品有更高的精神神经系统不良反应发生率。不良反应的发生率并没有因为耐药情况、疗程、联合用药或区域变化而差异有统计学意义，所有不良反应的发生率为9.1%（95%CI：6.4%～11.7%），其中精神神经方面的不良反应发生率为5.7%（95%CI：3.7%～7.6%）。绝大部分患者可以不中断环丝氨酸而继续治疗，极少数因不良反应而再次住院。我国的一项研究中纳入了623例服用环丝氨酸的耐多药肺结核患者，精神神经系统的不良反应发生率为4.3%，70.4%精神神经系统的不良反应发生在治疗6个月内，发生的中位时间为3个月。出现以下症状，如惊厥、摇摆、说话困难、抑郁症、自我伤害念头、意识模糊、记忆丧失、性格改变（包括攻击行为）等，建议停药。

部分不良反应在使用抗惊厥药和降低环丝氨酸剂量后可减轻或消失，推荐维持血浆浓度低于30μg/ml。2013年一项荟萃分析结果显示，每日剂量15～20mg/kg，或每日总剂量为500～1000mg，环丝氨酸不良反应发生率在6.4%～11.7%，在此剂量范围内用药风险差异无统计学意义；值得注意的是，40%长期未治或治疗无效的耐药患者，在治疗之前就有抑郁症状。

环丝氨酸可用于肝损伤患者，治疗前出现轻度肝功能异常的患者，在使用环丝氨酸抗结核治疗同时给予保肝治疗，可使肝功能保持稳定。因此，环丝氨酸尤其适用于肝损伤的结核病患者，并且轻度肝功能不全患者不必调整剂量，但需要在密切监测下进行治疗。

大剂量的环丝氨酸可增加维生素B6的肾脏清除率，从而导致维生素B6缺乏，WHO推荐每250mg环丝氨酸同时给予50mg维生素B6，以预防神经系统毒性。

异烟肼、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和氟喹诺酮类药物可增加环丝氨酸对精神神经系统的毒性反应，酗酒可能增加患者癫痫发作的风险，精神病史可增加患者焦虑和抑郁发生的风险，有惊厥史的患者使用环丝氨酸后有惊厥复发的风险。

【推荐意见-4】 

环丝氨酸安全性良好，可用于肝损伤患者，但比其他抗结核药品有更高的精神神经系统不良反应（1A）。环丝氨酸可导致维生素B6缺乏，建议每服用250mg环丝氨酸同时补充50mg维生素B6（1B）。

九、环丝氨酸在特殊人群中的应用

1. 妊娠及哺乳期妇女：

关于妊娠期使用环丝氨酸安全性的数据有限，目前认为环丝氨酸可以跨越胎盘屏障，孕妇用药分类为C级，但实验动物中没有观察到致畸作用，故只有在没有其他治疗选择的情况下可考虑使用。美国儿科学会认为环丝氨酸可用于哺乳期妇女，但乳儿需接受充足剂量的维生素B6。

2. 儿童：

在儿童耐药结核病治疗方案中，环丝氨酸虽得到广泛认可，但仍缺乏足够的有效性和安全性数据。一项基于耐药结核病儿童使用二线抗结核药品的药代动力学研究中发现，每日250mg环丝氨酸剂量可能不能达到有效的血药浓度，并发现年龄对环丝氨酸血药浓度有显著影响，未来仍需进行更多临床研究及试验，以验证其安全性及使用剂量。

3. 老年人：

针对老年人的研究较少，年龄≥65岁患者的治疗效果及预后较差，老年人中环丝氨酸的不良反应发生率可能增加，治疗过程中需给予密切监测，必要时减少环丝氨酸的使用剂量。

【推荐意见-5】

有关妊娠、哺乳期妇女，以及儿童、老年人使用环丝氨酸的临床数据较少，在没有其他药物可选择的情况下才能够考虑使用（2C）。

十、环丝氨酸临床应用的适应证

（1）RR-TB、MDR-TB、准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）和XDR-TB的治疗方案中，环丝氨酸应作为耐药化疗方案的核心药品之一；

（2）复治结核病患者不能组成有效方案者；

（3）初治结核病及肝功能损伤不能组成有效方案者；

（4）结核性脑膜炎耐药患者。

【推荐意见-6】 

环丝氨酸主要用于耐药结核病治疗和因各种原因不能组成有效化疗方案者。

十一、环丝氨酸临床应用的禁忌证

环丝氨酸禁用于严重焦虑、抑郁症等精神病患者，或有癫痫、惊厥发作史的患者；严重肝肾功能受损患者或有酗酒史者慎用或不用。对于出现不良反应或中枢神经系统毒性症状者，根据不良反应轻重，可考虑减量并应用抗过敏或营养神经药品，必要时停药。孕妇、哺乳期妇女为相对禁忌，常规不推荐使用，在无其他药品可供选择的情况下，哺乳期妇女服药后乳儿需补充维生素B6。

【推荐意见-7】 

禁用于存在严重精神神经系统疾病患者；慎用于严重肾功能不全者（1B）。

十二、环丝氨酸临床应用的剂量与用法

口服成人常用剂量为每日2～3次，每次250mg。WHO推荐每天平均剂量为15mg/kg～20mg/kg，或者每日的总剂量为500～1000mg，可以达到治疗效果和最小毒性。

轻度至中度肾功能损伤患者的剂量应降低，当肌酐清除率<30ml/min，推荐剂量为250mg/d或500mg/次，每周3次；透析可除去56%的该药，透析后建议用药剂量调整为500mg/次，每周3次。

轻度肝功能受损患者可不调整剂量。

在英国和美国，环丝氨酸已被许可用于儿童，建议对耐药结核病可每日2次，每次口服5mg/kg～10mg/kg，或1mg·kg＾-1·d＾-1～2mg·kg＾-1·d＾-1，每日最大剂量为1000mg。

有条件的医疗机构可以开展血药浓度监测，根据血浆药物浓度水平来调整用药剂量，通常血药浓度不应高于30mg/L。

【推荐意见-8】 

每日500～750mg，分2～3次服用，需与维生素B6合用，有条件的医疗机构可根据血药浓度（20μg/ml～35μg/ml）调整用药（1B）。

十三、环丝氨酸应用的不良反应监测与处理

在治疗开始时，应向每例患者提示预期的毒性反应，并评价精神神经系统情况（详见《环丝氨酸精神神经系统不良反应评价表》），每月随诊均需再次评价直至停药。对于有自杀倾向的患者，应将患者收入院，进行24h监控，停用环丝氨酸，精神科会诊，开始采用精神类药品治疗。

如同时应用异烟肼或丙硫异烟胺/乙硫异烟胺，并出现精神神经系统不良反应者，环丝氨酸剂量可降低到每天500mg。与氟喹诺酮类药品联合应用出现精神神经系统不良反应者，可降低环丝氨酸和氟喹诺酮类药品的剂量。如果降低剂量后症状无改善，可考虑停用环丝氨酸。如停用环丝氨酸后症状仍然没有改善，则需要停止异烟肼、丙硫异烟胺/乙硫异烟胺或氟喹诺酮类药品的应用，并进行系统评估。

【推荐意见-9】 

服用环丝氨酸前及用药期间需对患者进行精神神经系统不良反应评价，根据不良反应的情况及时调整用药剂量或停药（1B）。

十四、环丝氨酸临床应用的注意事项

使用环丝氨酸时应避免摄入高脂肪餐和酒精。丙硫异烟胺与环丝氨酸联合应用过程中可能出现抽搐，故2种药品同时使用时应避免采用大剂量。如有胃肠道反应，建议减量使用，用药2周后再增至标准剂量。维生素B6应该给予所有服用环丝氨酸的患者，以减轻精神神经系统的不良反应，每250mg的环丝氨酸对应增加50mg维生素B6。

十五、结语

综上所述，环丝氨酸治疗结核病已有数十年历史，因耐药率低，与其他药品无交叉耐药性，组织穿透能力较强，临床疗效好，故作为核心抗结核药品纳入耐多药结核病的治疗方案中。环丝氨酸主要的不良反应为精神神经系统反应，但多数不必中断治疗，且减量或停药后多数患者症状可缓解，值得临床推广使用。